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孙可望不愿联明，在幕僚的建议下，欲仿曹操
“挟天子以令诸侯”之法，来压服李定国、刘文秀等人。这与李定国联明以恢复中原的目的仍有根本区别。
孙可望对李定国实力增强的猜忌和对李定国战功的嫉妒是孙、李内讧的重要原因。
李定国能团结士卒，部下乐于效命，最初实力要超过孙可望。李定国为人强悍，与孙可望有不同意见，总是极力争辩。
为此，孙可望寻机将他拷打了一次，虽然此次表面上和解了，但是二人嫌恨却越来越大。
公元１６５２年（永历五年、顺治九年），李定国在桂林迫使清定南王孔有德兵败自焚，一时声威大震，捷报传到贵阳后，孙可望大为不快，表面上奏请封李定国为西宁王，背地里却令李定国副手冯双礼对其暗中监视，另派一支人马尾随其后，妄图借机除掉李定国。
次年，李定国率部在衡州杀死清军悍将敬谨亲王尼堪。李定国两蹶名王，接连收复了几十个州县，天下震动。
孙可望见李定国战功赫赫，非常嫉妒。阴谋篡位公元１６５３年（永历七年、顺治十年），孙可望率军到沅州，立即派人召李定国到沅州议事，准备借机杀害李定国。
李定国留在贵州的部下探听到孙可望要下毒手的消息后，立即派人飞报李定国。
李定国接到命令后，正整理行装，准备出发时，突然接到密报，令他左右为难。
如果不去，孙可望极有可能以违抗军令之名兴师问罪，如果去了，必有一番斗争。
孙可望三天中下了七道命令，李定国无奈，率部向沅州进发。途中遇到刘文秀之子派人来劝阻，李定国退回广西，继续筹划北伐。
公元１６５４年（永历八年、顺治十一年），李定国在新会与清军作战，队伍受到瘟疫传染，清军又大举增援，李定国派人向孙可望求援。
孙可望不发一兵一卒，坐视李定国兵败。当李定国败退回南宁府时，孙可望下令凡李定国部队经过之地，都要将粮草烧毁，以绝其归路，同时派出四万多人阻拦李定国向贵州靠拢。
南明朝廷及官员的推波助澜也是孙李内讧的重要原因。公元１６４７年（永历元年、顺治四年）春，明云南副使杨长知被迫归顺孙可望，受到孙可望的格外信任。
杨长知看出孙可望在占领云南后，日益骄纵自大，想继承张献忠秦王封号，又怕李定国等人不服，于是杨长知就经常在孙可望面前煽风点火：“将军若能讨得朝廷‘秦王’之封，既可威震西南，又能压服李、刘两王，何等威风！”他在李定国、刘文秀等人面前，又数落孙可望狂妄自大，独断专行，全不念手足之情，假惺惺地提醒他们要当心两王府换上
“孙”字大旗。孙可望受封为秦王后，俨然以皇帝自居，甚至规定一切衙署的称谓前都要加
“秦
“字，对永历帝也极尽侮辱之能事。永历帝实在难以忍受不下去了，便派人持密诏让与孙可望有矛盾的李定国前来护驾，最终发生了
“十八先生之狱”。公元１６５６年（永历十年、顺治十三年）正月，李定国进入安龙，迎接永历帝到昆明。
宝庆之败孙可望逼走李定国很快就自食恶果。当时孙可望正亲统大军由靖州（今湖南靖县）经武冈进至宝庆（今湖南邵阳），部下有大将白文选、冯双礼等，总兵力据清方记载为十万。
公元１６５６年（永历十年、顺治十三年）三月初六日，清定远大将军屯齐带领满汉主力由永州北上宝庆，十五日驻于岔路口，距明军白文选、冯双礼、马进忠营地周家铺三十里。
次日，清军进至周家铺，由于明军营于山顶，地势险要，又遇上天雨，双方列阵相峙。
这天晚上孙可望率亲军由宝庆府来增援。公元１６５６年（永历十年、顺治十三年）十七日，明军下山向清军发起全面进攻，清军分路迎击，双方展开激战。
结果孙可望所统明军战败，伤亡颇众，被清军缴获马七百余匹，象一头，清军趁胜占领宝庆府。
但是，清军在这次战役中也付出了很大代价，正黄旗两名蒙古梅勒章京韦征、武京都在激战中阵亡。
兵败降清公元１６５７年（永历十一年、顺治十四年）八月，驻扎在贵阳的孙可望亲自率十万大军向驻于云南的大西军二号人物李定国发动进攻。
当时李定国仅三万人，双方力量对比十分悬殊，李定国采取诱敌深入之法，使孙可望一路未遇任何抵抗，兵不血刃就攻到了云南曲靖附近的交水河畔。
这时，李部已经在河对岸摆好阵势，以逸待劳。双方军队尚未接触，孙可望突然发现自己的前军大乱，纷纷后退。
经询问，孙可望方知前锋将领白文选不愿内战，已弃军投奔李定国。孙可望大怒，亲自率领精锐充当前锋，从正面强行渡河，渡到一半时，李定国军发动突袭，因是背水决战，孙部不得不拼死向前冲上对岸，双方展开混战。
白文选见状，亲自跃马率所部５０００铁骑冲向孙可望军队。孙部左军主将马唯兴率部阵前倒戈，与白文选联兵直抄孙可望阵后，连破数营，许多士兵脱掉号衣，跪地高喊：“欢迎晋王！”
“归顺晋王！”孙可望见军心已变，不敢恋战，拔马便逃，最后十万大军仅剩５０余骑随其逃走。
这时孙可望仍可与李定国重归于好，联手抗清，或承认失败，退出军政舞台，隐居以终，但孙可望却压不下失利的怒火，跑到长沙，投降清朝，以借兵复仇。
公元１６５８年（永历十二年、顺治十五年）二月在长沙举行了册封典礼，旋即召他进京见驾。
五月初二，孙可望到达北京。清廷命和硕简亲王济度、和硕安亲王岳乐带领大批高官显爵出城迎接，场面相当隆重。
次日，顺治亲自在太和殿接见孙可望。十天之内，皇帝赐宴就达三次，赐银两次共—万二千两，另外赐给府第、解袍、朝衣、缎匹等，孙可望成了清廷红极一时的人物。
孙可望降清，出卖西南军情虚实，使李定国和西南抗清武装最后失利。
清廷封他为义王。公元１６５８年（永历十二年、顺治十五年）七月，孙可望得知失散十多年的弟弟孙可升在上海的消息，喜不自胜。
他忙向清廷打报告，要求清政府用公家驿传把他那个当小兵的穷弟弟一家运来北京与自己团骤。
殊不料，这么一个微渺的请求，引来清廷御史一阵猛轰。参劾他的疏奏有理有据：“（孙可望）始以张献忠养子荼毒蜀楚，神人共愤。继而称兵犯顺，逆我颜行。迨众叛亲离，计无复之，方率数百疲敝之卒，亡命来归……”御史又称，孙可望之弟只是一个食粮兵丁，白身无官，这样的人，怎敢冒用妄用国家驿传？
看到劾奏后，孙可望五雷轰顶，赶忙上疏谢罪。兔死狗烹公元１６５９年（永历十三年、顺治十六年）闰三月，有人揭发孙可望放债取利等事。
顺治皇帝虽然明知这种事情在满洲八旗中本是习以为常的现象，却不愿放过这个机会进一步贬损孙可望的政治地位。
他派内阁学士马迩吉来到孙可望的住宅宣读谕旨，先训斥一番，然后宣布宽假其罪。
孙可望于惊惧之余，连忙上奏本解释自己放债的经过，并接着向顺治皇帝摇尾乞怜。
此后，孙可望的处境益发难堪了，正如古语所说
“神龙失势，与蚯蚓同”。公元１６６０年（万历十四年、顺治十七年）六月，孙可望被迫上疏请求辞去义王封爵和册印。
这时，南明永历皇帝虽然已经逃入缅甸，西南大势已定，但以李定国为首的明军残部仍在边境地区坚持斗争。
清廷认为把孙可望虚有其名的义王封号撤掉并不符合当时的策略，因此，顺治皇帝特地发布了一件措辞大有讲究的圣旨。
公元１６６０年（万历十四年、顺治十七年）１１月２０日，孙可望死了。
官方的说法是病死，真相如何颇有疑义。清初史家就说孙可望是
“随出猎被射死”；或者说
“封为义王，寻被酖”。公元１６６７年（康熙八年），清廷派刑部尚书明珠等前往福建，会同靖南王耿继茂、总督祖泽沛合议招抚据守台湾的郑经。
郑经回信中不无讽刺地说：“贵朝宽仁无比，远者不问，以所闻见之事如方国安、孙可望，岂非竭诚贵朝者，今皆安在？往事可鉴，足为寒心。”可见，孙可望之死并非善终在当时一定流传得很广。
孙可望死后，清廷赐谥恪顺，
“祭葬加隆”；同时命其子孙征淇袭封义王。几个月后孙征淇病死，弟征淳承袭。
公元１６６１年（万历十五年、顺治十八年），吴三桂等领兵进入缅甸，永历帝被俘回昆明缢杀。
次年康熙改元，李定国也病殁于边境。孙可望家族已经没有多大利用价值了，清廷的
“恩典”也就逐步降格。公元１６６６年（康熙七年）朝廷下令将义王孙征淳的年俸由五千两减为三千两。
十一年，孙征淳病死，其弟孙征灏请求袭封。经议政王、大臣会议，降封为慕义公。
孙征灏死后，其子孙宏相再降袭一等轻车都尉。公元１７７１年（乾隆三十六年）六月，清廷终于决定：“孙可望子孙所有世职，嗣后不必承袭。”从此，孙可望家族在政治舞台上消失了最后的痕迹。
人物评价出卖南明永历朝的孙可望之作用不亚于郑芝龙。孙可望兵败交水（今沾益）后，于是彻底抛弃大西军的抗清事业，十月，仅率二十几员将领及数百名兵卒赴长沙降清。
他尽吐永历朝虚实，
“以雪望深仇”，并奏请发兵进取西南，愿
“偕诸将进讨”，以
“效奉国初心”。由于孙可望的叛卖，永历朝的底细全部暴露，而最终被清朝消灭。
轶事典故十八先生之狱公元１６５２年（永历六年，顺治九年），孙可望迎永明王朱由榔（即永历帝）入贵州安隆所，改安隆所为安龙府。
此为永明入安龙之始。公元１６５１年（永历四年、顺治八年）三月初六，南明将领孙可望杀害了明桂王朝廷的１８个大臣，史称
“十八先生之狱”。
“十八先生之狱”这一事件还得从公元１６５２年（永历六年，顺治九年）冬说起。
孙可望派人把永历皇帝朱由榔接到他自己的势力范围——贵州安隆所，改名安龙府，作为南明的行在，以达到挟天子以令诸侯之目的。
孙可望在贵阳设立了内阁六部，建立太庙和社稷，制订朝仪。他名义上是建立南明永历王朝的秩序，实质上是为将来的篡位做准备。
公元１６５４年（永历八年、顺治十一年）初，永历皇帝慑于孙可望的威逼，在大学士吴贞毓等人的支持下，秘密写信给出征在外的李定国，请求回来护驾。
这个消息被宦官马吉祥报告给孙可望，他在盛怒之下，严刑拷掠诸臣，并胁迫永历帝下诏处死吴贞毓等１８位大臣。
孙可望在用刑时十分残忍，充分表现了他作为流寇的本性。十八先生墓区里有