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今川义元一心想西进上洛，可是摆不平后方的后北条氏，这个梦想永远只是泡影。情势如此，他立刻接受了武田信玄的建议，派重臣太原雪斋崇孚为联络人，往来斡旋，最终决定三家在骏河境内的善得寺签署盟约。这就是著名的甲骏相三国同盟，从此后北条氏可以全力于先祖早云三岛瑞梦的实现，今川氏则专心打通东海道西进，而武田氏也终于彻底保障了侧背，得以继续在川中岛地区的恶战。
●上杉谦信关东出阵
后北条氏虽然称霸关东，却无力将八州彻底吞下，北条氏康面临着两大强敌，一个来自南方，是自第一次国府台合战后势力不退反伸的南总里见氏，另一个就是来自于北方、强大的越后骑马军团。
天文二十年（1551年），后北条大军进攻上野平井城，名将北条氏繁（纲成之子）身着尊胜陀罗尼母衣，挥舞沉重的铁棒，冲锋陷阵，敌军无不望风而逃。关东管领上杉宪政被迫逃出上野，于次年（1552年）来到越后，以收长尾景虎为养子，传给他上杉苗字和关东管领之位为条件，请求景虎出阵关东，攻击后北条氏。但长尾景虎才想整兵起程，就陷入了川中岛长期鏖战的泥沼，动弹不得。
一直等到永禄二年（1559年），长尾景虎上洛谒见幕府将军足利义辉，得到义辉对其继承关东管领一职的允诺，随即回到主城春日山，厉兵秣马，准备进军关东。为了牵制长尾景虎，当年九月，武田信玄发兵上野。
然而武田氏越是插手关东事务，长尾景虎就越是不能善罢甘休。次年（1560年）五月爆发了著名的“桶狭间合战”，今川义元败死，三国联盟缺了一个角，于是长尾景虎就利用这个机会，于八月间杀入关东平原。北条氏康想要先发制人，派其子氏政联合关东诸侯三万五千人北进，包围了只有七百守兵的枥木城。长尾景虎率所部八千人来救，在离城里半（日里一里半，约为八公里）外扎营。景虎登高而望，见关东联军阵列不整，不禁冷笑说：“是非我之敌也！”于是亲率二十三骑冲阵，所到处无不望风披糜，北条氏政狼狈逃回相模。
因为此次战败，受后北条制压的关东诸侯们骚动起来，纷纷脱离北条的控制，转向协助越后军，比如西上野的长野氏、东上野的横濑氏、下野的宇都宫氏、常陆的佐竹氏、上总的里见氏，以及武藏忍城的成田下总守长泰，等等。长尾景虎势如破竹，前锋直指后北条氏的居城——相模国小田原城。
北条氏康此时已经四十五岁了，不复昔日悍勇奋进的少年心态，他在仔细研究了长尾景虎的战法以后，将全部兵力收缩回小田原。小田原是当时天下第一难攻不落的坚城，氏康又加固了城防公事，储备了足够两年食用的粮草，专等长尾景虎前来攻城。
另一方面，氏康还请求盟友武田信玄出兵协助，威胁越后军的侧背。于是，信玄亲自披挂上阵，翻越碓冰峠进入关东，同时策动加贺、越中的一向一揆进逼越后。与信玄数度交锋的景虎，深知这只甲斐老狐狸不会随便为了盟友的兴亡而动用到自己主力，但是关东各路诸侯却被这一表面文章吓破了胆，逡巡着不敢前进。在谦信一再督促下，才终于在次年（1561年）三月攻入相模，关东联军十一万兵马团团包围住了小田原城。
然而，良机一去不再，此时高大的小田原城已如一道险山，难以攀越。越后军远来疲乏，粮草补给也逐渐困难，关东诸侯们又都心怀鬼胎，于是长尾景虎只好在围城半月以后退去，转往镰仓继任关东管领之位，改名上杉政虎（谦信），然后全军撤回越后。
上杉谦信参拜完毕镰仓鹤冈八幡宫，正式以关东管领的身份跃马归来的时候，发生了一件意想不到的事情。且说谦信所到之处，关东诸将无不下马行礼，唯有一人端坐在马鞍上不动，此人非他，正是忍城城主成田长泰。谦信见之大怒，冲过去挥起扇子打在长泰的脸上，把对方的乌帽子都打落了。
武藏国北部割据着被称为“武藏七党”的数家豪族，其中势力最强的就是成田氏。传说成田氏出于藤原家族，身份高贵，其祖先当年对源氏的八幡太郎义家都可不下马而行礼，因此成田长泰得意洋洋，骑在马背上傲视群雄。孰料上杉谦信并不了解这段往事，反以为长泰故意无礼，因此才给予小惩大戒。长泰脸面丢尽，怀恨在心，谦信前脚才离开关东，他就转身又投靠了小田原后北条氏。
时势正是如此，越后军一走，关东平原仿佛冰雪消溶，巨兽一般的后北条氏又从冬眠中微笑着苏醒过来，重新压服关东各国的国人、豪族。上杉宪政曾要求谦信在关东攻略后给他上野一国养老，不过此后他一直呆在春日山城，并没有真的回归上野——他的决策是正确的，最接近越后的上野国最终也没能保住。永禄五年（1562年）十一月，武田信玄、北条氏康联合进攻上野，上杉谦信再次关东出阵。拉锯战一直打到永禄九年（1566年），东上野的横濑氏（后改称由良氏）投降后北条氏，次年（1567年）西上野的长野氏被武田信玄攻灭，上杉谦信只保住了沼田一城而已。
●第二次国府台合战
后北条氏重新制霸关东后不久，就爆发了第二次国府台合战。这次合战的双方统帅，正好都是第一次国府台合战的两位主角的儿子，即北条氏纲的儿子氏康和里见义尧的儿子义弘。
永禄六年（1563年），上杉谦信再次关东出阵，攻击常陆土浦城主小田氏治，他同时请求上总的里见氏和武藏岩付的太田氏出兵协助。于是里见义尧派其子义弘，并太田三乐斋资正进攻后北条氏。
太田资正暗中联络族叔、江户城主太田康资，请他离开后北条氏的阵营，献出江户城来。此太田康资乃是太田道灌嫡派的曾孙，早就对后北条氏心怀不满，于是双方商定，只等北条氏康出兵救援小田氏，他即夺取江户城，切断后北条军的退路。
然而北条氏康何如人也，这样发生在眼皮底下的阴谋他岂有看不见之理？结果还没等他离开小田原，太田康资的计划就败露了，被迫逃出江户城，往投岩付太田资正。为了接应康资，太田、里见联军匆忙西进，列阵于国府台地区。
次年（1564年）正月，北条氏康、氏政父子亲自上阵，以猛将北条纲成为先锋，以氏康的另外两个儿子氏照、氏邦，以及大道寺直家为合后，统率两万大军，浩浩荡荡杀往国府台。太田、里见联军以逸待劳，没等后北条势站稳脚跟，就挥军掩杀过去。后北条方乱成一团，名将远山纲景、景久父子、富永政家等先后战死，多亏北条纲成阻遏追兵，勇猛奋战，才避免全军皆溃的命运。
双方激战整整一天，直到暮色四合才各自收兵。太田、里见联军打了胜仗，不免摆宴庆功，松懈了防备。而北条氏康就趁着这个机会，于夜半时分冒着浠浠沥沥的小雨，悄悄潜至联军背后。一声号响，后北条军汹涌杀来，联军大溃，里见义弘等人突破重围，好不容易才逃得了一条性命。
就这样，第二次国府台合战又以后北条氏的胜利而告终，据说这仗里见、太田联军死伤五千三百余人，后北条氏方死伤三千七百余人，在冷兵器时代，这一伤亡比率是相当可观了。北条氏康趁胜追击，突入上总国，逼近里见氏主城久留里，连里见氏的重臣正木时忠都弃甲被迫归降。
这一仗几乎宣告了南总名门里见氏的灭亡，不过好在英主里见义尧还在，费尽心机才熬过了苦日子。至于里见义弘，他后来继承义尧为家督，鼓励百姓“落书”（就代官贪污害民等事，直接向家主上书），可以说是一位贤君，但他在战略战术上却能力偏低，被迫与后北条氏和睦，在争雄关东方面，可算是彻底地沉寂了下来。
不过北条氏康也并没能高兴太久，上杉谦信的势力被他逐渐驱逐出关东，但前门拒狼，后门进虎，永禄十一年（1568年），武田信玄悍然撕毁甲骏相三国盟约，出兵骏河。后北条氏派兵增援骏河今川氏，反被强大的武田军越过国境，一直杀到小田原城下。
此时北条氏康已经退位，把守护之职让给了长子氏政。他急忙和上杉谦信达成合议，即所谓“越相同盟”，然后仍采用对付越后军的老办法，收缩防线，死守小田原。小田原城高堞密，上杉谦信无力攻克，武田信玄也只能望而兴叹。
北条氏康还想出一条毒计，联合今川氏停止了对武田氏的海盐供应，并在边界布置重兵缉拿私商。甲信都是平原和山区，不靠海，海盐供应一断绝，武田信玄差点儿没当场愁死。然而正在危急关头，越后竟然送来了海盐。上杉谦信写信给信玄说：“我与公战，以刀剑，不以食盐。”
●千叶和宇都宫
后北条氏从早云开始一直到氏政，梦寐以求的就是建立关八州独立王国，然而他们虽然最终制霸关东地区，却并没能把林林总总的大小势力全都吞下，真正将国人收为家臣，完成一元化统治的，大概只有伊豆、相模和武藏南部地区而已。其余各地的割据势力，只是名义上奉北条氏为盟主，一旦出现了强大的外部压力，立刻就会阵前倒戈。上杉谦信数次关东出阵，这些势力就都在越、相间来回摇摆，为了家族的延续，什么信义、誓约，全都可以弃之不顾。
当时关东地区存活下来的较大势力，除后北条氏外，还有上总的里见、下总的千叶、常陆的佐竹、下野的宇都宫，等等。里见氏咱们已经介绍过了，下面先来说说割据下总的千叶氏。
千叶氏本是平的名门，祖先因为居住在下总千叶庄而以千叶为苗字。源平合战的时候，源赖朝在石桥山战败，渡海逃到安房，聚拢了房总各地的豪族，这才得以卷土重来。这些房总亲源氏的豪族中，就包括千叶氏的千叶介常胤。源赖朝非常器重千叶常胤，平常都尊称他为“师父”。镰仓幕府建立后，千叶氏成为幕府有力御家人，世袭下总守护之职。
时代变迁，包括建武新政、足利尊氏的反乱、“观应之乱”，以及关东地区的数度变乱，千叶氏左右逢源，一直存活到战国时代。康正元年（1455年）六月，关东管领上杉房显和幕府联兵进攻在镰仓府的关东将军足利成氏，在支持上杉房显还是支持足利成氏的问题上，千叶家臣分为两派，重臣圆城寺尚任倾向于上杉氏，原胤房则暗通足利成氏，导致家中分裂。
就在当年，原胤房率军袭击千叶城，偏向于圆城寺一派的千叶家督胤直及其子胤宣仓惶出逃。原胤房穷追不舍，千叶父子被迫自杀——千叶氏的嫡流至此断绝。战国中后期割据下总的千叶氏，乃是千叶支族、马加城主千叶康胤的后裔，康胤是胤直的亲叔父。
第一次国府台合战，千叶氏当主昌胤站在后北条氏一方，英勇奋战。其后北条氏康把女儿嫁给了千叶昌胤的儿子利胤，并且生下一子，取名亲胤。据说千叶亲胤为人傲慢放纵，结果被家臣弑杀，家督之位落到了他的叔父千叶胤富手中。
千叶胤富气度恢宏，一度使千叶氏衰退的势力有所回复。然而时势使然，大厦将倾，终究是无法独立支撑的，下总的里见氏屡屡北侵，千叶胤富以后北条氏为靠山顽强抵抗，虽然最终击退了里见氏，然而经过长年的战争，千叶氏麾下重臣原氏、高城氏等家族却都逐一被盟